脑胶质瘤是最常见的原发性中枢神经系统恶性肿瘤，具有侵袭性生长、复发率高的特点。其中胶质母细胞瘤(glioblastoma，GBM)是WHO分级中最具侵袭性的类型，即便采用最大范围手术切除联合放疗和替莫唑胺化疗的标准方案，患者的中位生存期仍仅为12至15个月，5年生存率约为7.2%。复发后缺乏有效治疗手段，构成重大的未满足临床需求。
CAR-T细胞疗法通过基因工程手段使T细胞表达识别特定肿瘤抗原的嵌合受体，从而实现对肿瘤细胞的靶向杀伤。该疗法在复发/难治性B细胞恶性肿瘤中已显示出显著临床效果，但在脑胶质瘤等实体瘤中，其疗效受到多重因素制约：血脑屏障(BBB)对CAR-T细胞进入中枢神经系统的物理限制、肿瘤微环境(TME)中髓源性抑制细胞和调节性T细胞介导的免疫抑制、以及脑胶质瘤高度的抗原异质性导致的抗原逃逸。
在这些挑战面前，靶点的选择与细胞来源的策略成为决定CAR-T疗法能否在脑胶质瘤中取得突破的两个关键变量。B7-H3因其在脑胶质瘤中的广泛表达和相对受限的正常组织分布，被视为具有潜力的靶点;而通用型CAR-T细胞则有望从根本上改变CAR-T产品的供应模式和治疗可及性。本文将围绕这两个核心议题展开论述。
B7-H3：脑胶质瘤CAR-T治疗的潜力靶点
1、B7-H3在脑胶质瘤中的表达特征
B7-H3(又称CD276)是B7免疫调节家族成员，作为一种I型跨膜糖蛋白，在多种实体瘤中呈现过表达状态。在脑胶质瘤中，B7-H3的表达具有若干有利于CAR-T靶向的特征。
其一，表达广泛性。与EGFRvIII等仅在部分胶质母细胞瘤患者中表达的抗原不同，B7-H3在脑胶质瘤中呈现出较为普遍的过表达模式。研究表明，B7-H3在胶质母细胞瘤标本中的表达率远高于EGFRvIII，这一特征有助于降低因靶抗原阴性而导致治疗失败的风险。
其二，正常组织表达受限。B7-H3在正常组织中的表达水平较低，尤其在中枢神经系统中，正常脑组织对B7-H3的表达有限，这为CAR-T靶向治疗提供了一定的安全性窗口。
其三，与肿瘤恶性表型的关联。B7-H3的表达与脑胶质瘤的恶性程度和不良预后相关，提示其不仅是治疗靶点，也可能参与肿瘤进展的病理过程。
2、靶向B7-H3的CAR-T临床前研究
临床前研究为B7-H3 CAR-T在脑胶质瘤中的应用提供了初步但积极的证据。一项发表于Journal of Translational Medicine的研究探索了B7-H3靶向CAR修饰的Vγ9Vδ2 T细胞在胶质母细胞瘤中的抗肿瘤效果。该研究利用患者来源的肿瘤细胞簇模型，发现经CAR-B7H3工程化改造的Vγ9Vδ2 T细胞在体内实验中显示出有前景的疗效。
在CAR构建体优化方面，Bajgain等人在Cell Reports Medicine发表的研究报告了全人源B7-H3 CAR的开发。传统的B7-H3 CAR通常基于鼠源单克隆抗体(如376.96和MGA271)的序列，而鼠源序列可能引发宿主免疫反应，导致CAR-T细胞被排斥和治疗失败。该研究通过体外噬菌体展示技术筛选出全人源B7-H3特异性scFv，其中先导结合体Y111在胰腺癌、神经母细胞瘤和胶质母细胞瘤异种移植模型中表现出优于鼠源CAR的抗肿瘤活性，能够诱导完全缓解和显著的生存获益。全人源化改造有助于降低免疫原性风险，对于需要重复给药或长期存续的治疗策略尤为重要。
3、从临床前到临床：仍需验证的命题
尽管B7-H3在脑胶质瘤CAR-T领域展现出吸引力，但需要注意的是，目前靶向B7-H3的CAR-T疗法在脑胶质瘤中的临床数据仍然有限。多项针对B7-H3的CAR-T临床试验正在血液瘤和实体瘤中开展，但专门针对脑胶质瘤的临床报道尚不充分。此外，与所有单一靶点策略一样，B7-H3 CAR-T同样面临抗原异质性和抗原逃逸的理论风险。脑胶质瘤的瘤内异质性意味着即使B7-H3广泛表达，仍可能存在B7-H3阴性或低表达的肿瘤细胞亚群，这些细胞可能在治疗选择压力下成为复发来源。
通用型CAR-T：脑胶质瘤治疗的策略优势
1、自体CAR-T在脑胶质瘤中的固有局限
目前绝大多数CAR-T产品采用自体T细胞制备，即从患者自身外周血中采集T细胞，经基因工程改造和体外扩增后回输。这一模式在脑胶质瘤中面临若干特殊困难。
制备周期与疾病进展的矛盾。自体CAR-T的制备通常需要数周时间，从白细胞采集、基因改造、扩增到质量检测，整个流程可能耗时2至4周甚至更长。脑胶质瘤尤其是复发胶质母细胞瘤的进展速度较快，中位复发后生存期仅为6至10个月，部分患者在等待CAR-T产品制备期间可能出现疾病快速进展而失去治疗机会。
患者T细胞功能受损。脑胶质瘤患者往往经历手术、放疗和化疗等多轮治疗，其外周血T细胞的数量和质量可能受到显著影响。此外，肿瘤本身分泌的免疫抑制因子也可导致T细胞功能耗竭，从而降低CAR-T产品的质量和疗效。
成本与可及性。自体CAR-T的个体化制备模式导致成本高昂，且难以实现规模化生产，限制了该疗法在更广泛患者群体中的可及性。
2、通用型CAR-T的潜在优势
通用型(异体/“即用型”)CAR-T细胞旨在从健康供者来源的T细胞制备标准化产品，通过基因编辑技术消除移植物抗宿主病(GvHD)和宿主对移植物的排斥风险，实现“即取即用”。
即时可用性。通用型CAR-T产品可提前制备并储存，患者入组后可直接解冻回输，避免了自体产品制备的等待时间，对于疾病进展迅速的脑胶质瘤患者具有重要的临床意义。
质量可控性。健康供者来源的T细胞通常具有更好的增殖能力和效应功能，不受患者既往治疗和肿瘤免疫抑制的影响。通过严格筛选供者和标准化生产流程，可获得质量更为一致的细胞产品。
多重工程化潜力。通用型CAR-T平台更便于进行多重基因编辑。例如，通过CRISPR-Cas9技术同时敲除内源性T细胞受体(TRAC)以预防GvHD、敲除β-2微球蛋白(B2M)以降低宿主排斥，以及敲除PD-1(PDCD1)以增强CAR-T细胞在免疫抑制微环境中的功能。Choi等人在Journal for ImmunoTherapy of Cancer发表的研究中，利用CRISPR-Cas9系统创建了三重基因编辑的通用型EGFRvIII CAR-T细胞，在临床前胶质母细胞瘤模型中显示出增强的抗肿瘤活性，颅内荷瘤小鼠在脑内给药后获得了生存期延长。
3、通用型CAR-T在脑胶质瘤中的临床探索
通用型CAR-T在脑胶质瘤中的临床验证已迈出第一步。Brown等人在Neuro-Oncology报告了一项I期安全性及可行性试验，评估了健康供者来源的IL13Rα2靶向CAR-T细胞(经锌指核酸酶编辑敲除糖皮质激素受体)在复发胶质母细胞瘤患者中的效果。该产品在6例接受颅内给药的患者中耐受性良好，4例观察到短暂的肿瘤缩小或坏死迹象，仅1例检测到针对产品的抗体反应。这是首次在人体中验证了“即用型”CAR-T治疗脑胶质瘤的可行性。
然而，需要客观看待的是，通用型CAR-T在脑胶质瘤中的临床经验仍然非常有限。上述试验样本量小，且采用的是颅内局部给药方式。通用型CAR-T的系统性给药在脑胶质瘤中的表现，以及其持久性是否足以维持抗肿瘤效果，仍是需要回答的问题。
脑胶质瘤的CAR-T治疗正处于从概念验证向临床转化过渡的关键阶段。B7-H3凭借其在脑胶质瘤中广泛过表达和相对受限的正常组织分布，已成为继EGFRvIII、IL-13Rα2之后又一个受到关注的靶点，全人源化CAR构建体的开发为其临床转化提供了更优的分子工具。
通用型CAR-T则从生产模式和可及性层面为这一领域带来了新的可能性，其“即用型”特征尤其契合脑胶质瘤快速进展的疾病特点。然而，靶向B7-H3的通用型CAR-T在脑胶质瘤中的临床证据仍然匮乏，血脑屏障的穿越效率、通用型细胞的体内持久性以及多靶点策略的临床验证，都是通向临床应用之路上必须跨越的障碍。未来研究需要将靶点优化、细胞工程改造与给药策略创新置于同一框架内加以整合，方能为脑胶质瘤患者带来具有实质意义的治疗进步。
