在细胞治疗领域，NK细胞与间充质干细胞曾是两条平行线。NK细胞是先天免疫系统的“快速反应部队”，能直接识别并清除肿瘤细胞和异常细胞;间充质干细胞则以免疫调节和组织修复见长。近年来，越来越多的研究开始探索将两者联合使用，试图让“杀伤”与“调控”形成合力。多项研究证实，这种组合策略在实体瘤、自身免疫疑难病以及慢性病领域展现出值得关注的干预潜力。
为什么要把NK细胞和干细胞放在一起?
理解联合策略的前提，是先看清各自的局限。
NK细胞的核心优势在于“不依赖抗原呈递即可杀伤靶细胞”，且异体使用引发严重排异的风险相对较低。但在实体瘤面前，NK细胞面临几个现实困境：进入体内后持久性不足、向肿瘤组织的归巢效率偏低，以及肿瘤微环境的免疫抑制会让它们“有力使不出”。
间充质干细胞则拥有另一套本领。它们能感知炎症信号并向损伤或肿瘤部位迁移，通过分泌多种因子调节局部免疫状态。但MSC的免疫调节是“情境依赖性”的——在不同微环境中可能发挥截然不同的作用，甚至可能被肿瘤“驯化”为帮凶。
两者联合的逻辑正在于此：让MSC充当“辅助者”和“引导者”，帮助NK细胞更好地抵达目标、维持功能，同时利用MSC的免疫调节能力改善整体微环境。
实体瘤领域：破解“进不去、留不住、打不动”的困局
实体瘤是NK细胞治疗最难啃的骨头。与血液肿瘤不同，实体瘤内部构筑了复杂的免疫抑制网络，NK细胞往往在抵达肿瘤边缘后就“偃旗息鼓”。
1、工程化递送：让MSC成为NK细胞的“运输车”
一项2026年发表在《Advanced Science》的研究设计了一种精巧的解决方案：将NK细胞与表达IL-15的脂肪来源MSC通过生物正交点击化学“偶联”在一起。这个复合体利用了MSC天然的肿瘤趋向性，显著提升了NK细胞在肿瘤部位的富集。IL-15的持续表达则让抵达肿瘤的NK细胞保持“激活状态”。在肺癌和卵巢癌模型中，这种策略有效逆转了NK细胞的功能障碍，增强了抗肿瘤效果。
2、双重改造：让MSC主动招募NK细胞
另一条路径是改造MSC本身，使其成为免疫细胞的“招募信号站”。2026年一项针对三阴性乳腺癌的研究中，研究者让脐带MSC同时表达趋化因子CXCL9和共刺激配体TNFSF9。前者负责把CD8⁺T细胞和NK细胞“引过来”，后者负责把引来的细胞“激活”。这种工程化MSC在动物模型中有效抑制了肿瘤生长，并与抗PD-1治疗形成了协同。
3、序贯策略：先“破防”，再“清剿”
卵巢癌的耐药问题与肿瘤干细胞密切相关。一项2026年的研究采用了一种“分步走”的方案：先用工程化脂肪MSC将前体药物在肿瘤局部转化为活性化疗药，杀伤快速增殖的肿瘤细胞，同时上调存活下来的肿瘤干细胞表面的NKG2D应激配体;随后引入NK细胞，精准清除这些被“标记”的残留细胞。在耐药转移性卵巢癌模型中，这一序贯策略实现了转移灶的清除并防止了复发。
自身免疫疑难病：利用“调节”而非“杀伤”
在自身免疫病中，NK细胞的角色变得微妙。它们既可能参与攻击自身组织，也可能通过调节适应性免疫来维持耐受。而MSC的核心能力——抑制过度活化的免疫细胞——恰好在这一领域找到了用武之地。
1、系统性硬化症的“现货型”尝试
系统性硬化症是一种以皮肤和内脏纤维化为特征的难治性自身免疫病，部分患者对现有治疗反应不佳。2025年发表在《Cell》上的一项研究报道了一种iPSC来源的CAR-NK产品在弥漫性系统性硬化症中的临床应用。这款产品采用双CAR设计，靶向CD19和BCMA，目的是清除产生自身抗体的B细胞和长寿命浆细胞。值得注意的是，该策略的底层逻辑与MSC的免疫调节有相通之处：通过清除自身反应性免疫细胞来“重置”免疫平衡。
2、狼疮性肾炎中的MSC-NK轴
狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮最严重的并发症之一。MSC在狼疮性肾炎中的治疗潜力已被多项研究关注，其机制包括抑制NK细胞、T细胞和B细胞的过度活化，减少炎症因子分泌。有趣的是，MSC对NK细胞的作用是双相的：在自身免疫环境中，MSC的免疫抑制有助于控制NK细胞的异常活化;而在需要NK细胞发挥调节功能的场景下，MSC又可能通过细胞间接触和可溶性因子来“校准”NK细胞的活性。
慢性病领域：从“抗炎”到“组织修复”
慢性病往往伴随着持续的低度炎症和组织修复障碍。MSC的修复能力与NK细胞的清除功能在这里形成了互补。
1、慢性心力衰竭中的免疫细胞图谱变化
慢性心衰不仅是泵功能的问题，也涉及免疫系统的持续参与。一项2025年的临床研究对心衰患者接受MSC治疗前后的外周血单个核细胞进行了单细胞测序分析，发现MSC治疗后NK细胞的比例显著上升。研究同时观察到BAX基因表达的抑制——BAX是促进细胞凋亡的关键因子，在心力衰竭中参与心肌损伤。这意味着MSC可能通过调节NK细胞群体和抑制凋亡通路来发挥心脏保护作用。
2、肝纤维化与肝衰竭中的NK细胞扩增
在胆汁淤积性肝纤维化大鼠模型中，骨髓MSC治疗显著减轻了纤维化评分，与此同时，肝内和外周血中的NK细胞数量明显增加。在慢加急性肝衰竭中，MSC治疗同样伴随着肝脏驻留NK细胞亚群的调节性扩增。这些发现提示，MSC在抑制病理性炎症的同时，可能有选择性地保留了NK细胞中具有修复和调节功能的亚群。
3、衰老相关慢性炎症的序贯思路
衰老细胞的积累是多种慢性病的共同土壤。NK细胞本是体内清除衰老细胞的主要力量，但衰老个体的NK细胞自身功能也在衰退。有综述提出，MSC-NK序贯策略可能打破这一恶性循环：先通过MSC改善组织微环境和“唤醒”内源免疫，再引入功能良好的NK细胞清除衰老细胞，减少衰老相关分泌表型对组织的持续损害。
理性看待：协同的复杂性
NK细胞与MSC的联合并非简单的“1+1>2”。两者的相互作用高度依赖微环境、细胞状态和给药时序。MSC可能抑制NK细胞的细胞毒性，而过度活化的NK细胞也可能攻击MSC本身。肿瘤微环境中的MSC甚至可能从“辅助者”转变为“抑制者”。
正因如此，当前的研究方向正从“简单混合”转向“工程化设计”：通过基因改造让MSC定向分泌特定因子，通过化学偶联实现空间上的精准递送，通过序贯给药让两种细胞各司其职。这些策略的核心，是让联合治疗从“碰运气”走向“可编程”。
从实体瘤到自身免疫病，再到心衰、肝病等慢性病，NK细胞与MSC的协同正在被探索于多个疾病领域。距离大规模临床应用仍有不短的路要走，但“让杀伤细胞更精准、让调节细胞更有方向”的思路，为细胞治疗的下一个阶段提供了值得关注的框架。
