人体免疫系统中存在多种能够识别和杀伤肿瘤细胞的免疫细胞，其中T细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)是抗肿瘤免疫的两大核心力量。然而，肿瘤细胞常常通过多种机制逃避免疫系统的监视和攻击。
免疫细胞疗法的核心思路，是通过体外工程化改造或扩增患者自身(或供者)的免疫细胞，再回输给患者，从而增强机体识别和清除肿瘤的能力。目前临床上研究最为广泛的两种策略是CAR-T细胞疗法和NK细胞疗法。
CAR-T细胞疗法的基本原理是从患者外周血中分离T细胞，通过基因工程手段为其装上能够特异性识别肿瘤抗原的“嵌合抗原受体”(CAR)，使T细胞能够精准识别并攻击表达特定抗原的肿瘤细胞[5]。NK细胞疗法则利用NK细胞无需预先致敏即可直接杀伤肿瘤细胞的特性，同时可通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)增强抗肿瘤效果。
NK细胞治疗实体瘤：安全性优势明显，疗效仍需突破
NK细胞作为先天免疫系统的重要效应细胞，具有快速应答、低免疫原性以及可通过多种机制直接杀伤肿瘤细胞的特点。与T细胞不同，NK细胞的杀伤作用不依赖于特定抗原的识别，因此具有更广谱的抗肿瘤潜力。
在实体瘤治疗领域，NK细胞疗法的临床研究正在逐步推进。一项针对CD19阳性B细胞肿瘤的CAR-NK细胞Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示，37例患者中第30天和第100天的客观缓解率均为48.6%，1年总生存率为68%，且未观察到细胞因子释放综合征、神经毒性或移植物抗宿主病等显著毒性[1]。这一结果提示CAR-NK细胞在安全性方面具有独特优势。
在实体瘤方面，一项小样本探索性临床研究评估了PD-1抑制剂联合脐血来源NK细胞治疗晚期恶性实体瘤的安全性与疗效。3例入组患者中，2例达到疾病稳定，持续时间分别为118天和92天。其中1例患者治疗后肿瘤标志物CA199显著下降至正常范围并维持三个随访周期，另1例患者的CA199、CA242和CA724均有明显下降。研究未观察到严重免疫相关不良反应。
然而，NK细胞疗法在实体瘤中仍面临诸多挑战。回输后的NK细胞在体内扩增和持久性有限，其存活和功能高度依赖外源性细胞因子的持续支持。此外，实体瘤的免疫抑制微环境、肿瘤抗原异质性等因素也制约着NK细胞疗法的临床疗效。
CAR-T细胞治疗脑胶质瘤：局部输注策略带来新希望
脑胶质母细胞瘤(GBM)是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤，也是预后最差的中枢神经系统肿瘤之一。复发GBM患者的中位生存期通常仅为6至8个月，亟需新的治疗策略。
CAR-T细胞治疗在血液肿瘤中取得的突破性进展，促使研究者探索其在脑胶质瘤中的应用。然而，脑胶质瘤治疗面临血脑屏障的物理阻隔、肿瘤微环境的免疫抑制以及抗原异质性等多重障碍。研究表明，全身输注的CAR-T细胞能够穿越血脑屏障的比例极低，难以在肿瘤部位达到有效治疗浓度。
为了克服这些障碍，研究者尝试采用颅内局部输注的策略。首都医科大学附属北京天坛医院季楠教授/张扬主任团队开展的一项Ⅰ期临床研究，采用颅内局部重复输注B7-H3靶向CAR-T细胞(TX103)治疗复发胶质母细胞瘤。15例患者的12个月总生存率达到66.7%，中位总生存期为19.1个月;在14例具有可测量病灶的患者中，8例达到疾病稳定或更好疗效，疾病控制率为57.1%。
尤为值得关注的是，其中一例患者在接受两个疗程共8次脑室内输注后达到完全缓解，颅内增强病灶完全消失，且完全缓解状态持续超过24个月，保持了完整的神经功能和良好的体力状态。据研究团队表述，这是CAR-T治疗复发胶质母细胞瘤公开报道中完全缓解持续时间最长的病例。免疫学分析显示，治疗后脑内CAR-T细胞扩增及多种T细胞免疫细胞因子明显升高，而外周血变化相对有限，提示CAR-T细胞能够在中枢神经系统内聚集并形成有效的局部免疫反应。
另一项针对复发GBM的临床研究采用氯毒素(CLTX)导向的CAR-T细胞，通过瘤腔内/瘤内输注方式治疗4例患者，3例达到疾病稳定的最佳疗效，且未观察到剂量限制性毒性。此外，宾夕法尼亚大学的研究团队发现，双靶点CAR-T细胞治疗复发GBM后，NK细胞的激活与更长的总生存期相关，而未应答患者脑脊液中调节性T细胞和免疫抑制性髓系细胞比例更高。这一发现提示，局部免疫微环境的重塑程度可能与CAR-T疗效密切相关。
挑战与机遇并存
免疫细胞疗法在实体瘤中的应用仍处于早期探索阶段。NK细胞疗法在安全性方面展现出独特优势，但如何提高其在实体瘤微环境中的持久性和浸润能力仍是核心难题。CAR-T细胞治疗脑胶质瘤通过局部输注策略取得了初步的临床证据，但抗原异质性、肿瘤微环境抑制以及CAR-T细胞持久性不足等问题仍需进一步解决。
随着对肿瘤免疫微环境认识的深入以及基因工程技术的不断进步，新一代免疫细胞疗法正在向多靶点、逻辑门控以及联合治疗等方向演进。对于患者而言，参与规范的临床试验是了解这些前沿治疗途径的合理方式。
