在人体免疫系统的复杂网络中，自然杀伤细胞(Natural Killer Cell，简称NK细胞)是一类特殊的“天生杀手”。与需要预先“认识”敌人才能发起攻击的T细胞不同，NK细胞无需事先接触过病原体或肿瘤细胞，就能迅速识别并消灭异常细胞。随着免疫治疗技术的进步，NK细胞在实体瘤治疗中的潜力正受到越来越多的关注。
NK细胞如何识别并攻击肿瘤细胞?
NK细胞的杀伤机制可以从两个层面理解：识别与激活，以及攻击与协同。
识别与激活方面，正常细胞表面表达MHC-I类分子，相当于出示“身份证”，NK细胞表面的抑制性受体识别到这一信号后便不会发动攻击。而肿瘤细胞常常下调或丢失MHC-I分子以逃避T细胞追杀，这恰恰触发了NK细胞的“缺失自我”识别机制——抑制信号减弱，NK细胞随即被激活。同时，肿瘤细胞表面异常表达的应激分子可被NK细胞的激活受体识别，进一步强化攻击信号。
攻击与协同层面，激活后的NK细胞通过多种途径清除肿瘤细胞。其一，释放穿孔素和颗粒酶，直接诱导靶细胞凋亡;其二，通过死亡受体通路(如Fas/FasL)触发肿瘤细胞程序性死亡;其三，分泌干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α等细胞因子，调节整体免疫应答。此外，NK细胞还能通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)——当治疗性抗体结合肿瘤细胞后，NK细胞可通过其表面的CD16受体识别抗体并发动攻击。NK细胞还与树突状细胞、T细胞存在广泛的相互作用，能够促进适应性免疫应答的建立。
NK细胞与各类实体瘤的研究进展
结直肠癌
结直肠癌的NK细胞研究已有多年积累。一项较早的临床研究探讨了NK细胞活性与疾病分期的关系，发现晚期结直肠癌患者的NK细胞活性显著低于早期患者。近年来，NK细胞联合抗体药物的策略受到关注。一项I期临床试验评估了扩增NK细胞联合IgG1抗体在胃癌和结直肠癌患者中的安全性，结果显示这一组合策略具有可行性。目前，NK细胞联合标准维持治疗在结直肠癌中的研究仍在推进中。
肺癌
肺癌是全球癌症死亡的首要原因。一项II期临床研究评估了自体NK细胞联合信迪利单抗(抗PD-1抗体)作为晚期非小细胞肺癌二线治疗的效果，更新后的总生存数据支持这一组合策略的潜在价值。NK细胞在呼吸道系统肿瘤中的作用受到关注，其浸润程度与患者生存率呈正相关，但肿瘤微环境可通过多种机制抑制NK细胞功能。
乳腺癌
乳腺癌肿瘤微环境对NK细胞功能的影响是当前研究的热点。肿瘤微环境中的基质成分、免疫细胞和信号分子均可调节NK细胞活性，而白细胞介素家族成员在NK细胞的生长、分化和抗肿瘤活性中发挥关键调控作用。临床前和临床研究正在探索通过小分子抑制剂、抗体治疗等手段增强NK细胞在乳腺癌中的功能。
肝癌
肝脏是NK细胞富集的器官之一，NK细胞占肝脏淋巴细胞的比例显著高于外周血。肝细胞癌中，NK细胞通过ADCC、Gasdermin E介导的细胞焦亡以及cGAS-STING信号通路等多种机制发挥抗肿瘤作用。一项临床研究评估了抗NKG2A预处理NK细胞在肝细胞癌患者中的应用，另有临床试验正在探索同种异体NK细胞联合标准维持治疗在晚期肝细胞癌中的效果。
前列腺癌
前列腺癌的NK细胞研究提供了独特的视角。一项随机对照试验发现，运动训练可以增加局限性前列腺癌患者肿瘤内的NK细胞浸润。这一发现提示，除直接细胞治疗外，生活方式干预也可能通过调节NK细胞功能影响前列腺癌的免疫微环境。
胰腺癌
胰腺癌以免疫抑制微环境著称，NK细胞治疗面临更大挑战。一项I期临床试验探讨了iNKT细胞联合PD-1+CD8+ T细胞在晚期胰腺癌中的安全性和可行性，9例可评估患者中2例达到部分缓解，6例总生存期超过12个月。另一项研究比较了不可逆电穿孔消融联合NK细胞与单纯消融在局部晚期胰腺癌中的效果，联合组在短期疗效和免疫指标方面表现更优。
头颈癌、脑癌、食道癌、胃癌、卵巢癌、胆管癌
针对这些实体瘤的NK细胞研究也见诸报道。胃癌方面，前述I期试验已纳入胃癌患者，另有临床试验将胃癌/胃食管结合部腺癌纳入NK细胞联合维持治疗的评估范围。头颈癌、脑癌、食道癌、卵巢癌和胆管癌的NK细胞治疗研究总体仍处于早期探索阶段，多为临床前研究或小规模早期临床试验。NK细胞在血液肿瘤中表现出更为一致的效果，而在实体瘤中，肿瘤微环境的免疫抑制、NK细胞体内扩增和持久性有限等问题仍是需要克服的障碍。
挑战与展望
NK细胞治疗实体瘤的优势在于安全性较好、可异体使用、制备周期相对较短。然而，实体瘤的免疫抑制微环境、NK细胞在体内的扩增和持久性不足，以及缺乏与标准治疗方案的头对头比较数据，都是当前面临的主要挑战。基因编辑技术(如CAR-NK)正在被用于增强NK细胞的效力、持久性和对免疫抑制微环境的抵抗能力。随着更多高质量临床研究的开展，NK细胞在实体瘤治疗中的定位将逐步明晰。
